本町奉行所の見廻り同心・渡辺小五郎（東山紀之）と経師屋の涼次（松岡昌宏）は、花御殿のお菊（和久井映見）から依頼を受け、裏の“仕事”に向かおうとしていた。ところが、仕事仲間の仕立て屋の匳（田中聖）が、いつまでたっても現れない。仕方なく、小五郎と涼次は匳抜きで仕事に向かうことにするが、そこには思わぬ出会いが待ち受けていた……。

一方、匳は、黒装束に身を包んだ謎の辻斬りに襲われ、ケガを負っていた。匳が運び込まれた先は、青年医師・小宮山勝之進（渡辺大）が院長を務める小宮山診療処である。父の小宮山泰山（里見浩太朗）の後押しもあって、半年前に開業して以来、評判の診療処だ。勝之進によれば、最近、江戸の町には辻斬りが出没しており、被害が続いているのだという。診療処には匳以外の被害者も入院しており、勝之進や見習い医師の片岡悠馬（波岡一喜）も治療に追われている。そんな中、息子のために診療処を大きくしたいと願う泰山は、廻船問屋の辰巳屋又右衛門（左とん平）に援助を請おうとする。

夜な夜な出没し、三カ月で17人も被害者を出している辻斬り事件に、本町奉行所も大騒ぎになっていた。与力の増村倫太郎（生瀬勝久）も部下の小五郎たちを前に「次の犠牲者が出る前に下手人を捕らえろ」と頭に血を昇らせる。同僚の結城新之助（田口浩正）の話で、今回の犠牲者にまだ死人が一人も出ていないと知った小五郎は、匳のもとに向かう。匳の傷跡を見た小五郎は、17人も斬りながら一人も仕留めることのできない辻斬りの腕の悪さに驚くが……。

事件の裏に蠢く悪の正体とは！？